陳嶸秭，高濤，張國學，吳志華，陳蕾，林映萍(廣東醫學院附屬醫院皮膚科，廣東湛江524001)

摘要:目的 觀察射頻聯合咪喹莫特治療尖銳濕疣(CA)的臨床療效及其安全性。方法 將CA患者隨機分為A(=23),B(n—22)，C(n=21)3組，A組進行射頻治療徹底清除疣體，待患處愈合后按每周3次涂布5瞇喹莫特乳膏，連續12周為1療程;B組單純進行射頻治療;C組直接進行5咪喹莫特乳膏，療程同A組.各組患者于治療的1，2周和1，3，6月后進行隨診，統計痊愈率，復發率及不良反應.結果A組痊愈率為82.6，復發率為17.4，不良反應率43.5%;B組則分別為45.5，54.5%，27.3;C組分別為61.9，38.1，42.9%。3組痊愈率，復發率差異有統計學意義(P<o.05).A 組痊愈率最高復發率最低，C組次之，B組痊愈最低，復發率最高，但A，C組不良反應較B組高.結論射頻聯合咪喹莫特治療CA臨床療效好，復發率低，值得臨床推廣，但要注意減少咪喹莫特外用時的不良反應.

關鍵詞:尖銳濕疣;咪喹莫特;射頻治療

中圖分類號：R759;R616.1

文獻標識碼：B

文章編號:1005—4057(2010)03—0262—03

DOI:10.3969/j.issn.l005—4057.2010.03.O14

尖銳濕疣(CA)是我國常見的性傳播疾病之一，目前仍高居我國性病第3位，表現為生殖器部位如男性的冠狀溝，尿道口，包皮系帶，女性大小陰唇，陰道口，宮頸，肛周的乳頭狀，或菜花狀贅生物，常由人乳頭瘤病毒(HPV6，11，16，18型)感染人類皮膚和黏膜所致.其中HPV6，11為低危致癌性，HPV16，18為高度致癌性.鑒于CA為性傳播疾病，具有易復發及致癌性等特點已對社會公眾健康造成危害，如何有效治療并防止CA復發成為臨床的熱點探討問題.本院自2007年6月起采用Ellman雙頻射頻刀聯合咪喹莫特治療CA，臨床療效佳且復發率低，現報道如下.

1資料和方法

1.1病例與分組

選擇2007年6月至2009年3月在我院門診就診的患者，人選標準:(1)年齡20?60歲;(2)經臨床確診CA，醋酸白實驗陽性;(3)病程少于6個月;(4)皮損<=6,單個皮損面積<=2cm;(5)無嚴重心臟，肝，腎功能異常;(6)無懷孕及哺乳，無自體免疫性疾病及免疫功能缺陷;(7)患病前1月內未經免疫調節劑，抗病毒藥物治療;(8)無外用藥物過敏史.符合上述條件者66 例，隨機分為A，B，C3組，其中A組23例，男12例，女11例;

B組22例，男12例，女10例.C組21例，男性11例，女性10例.各組患者在性別,年齡，病程，CA體積及數量方面差異無統計意義，具可比性.

1.2治療方法

A組患者采用Ellman雙頻射頻刀(美國Ellmanintema—tional，Inc.)及5咪喹莫特乳膏(明欣利迪，四川明欣藥業有限公司產品)聯合治療.首先用5冰醋酸涂布CA患處及周圍，待5min病變組織變白后用0.75%碘伏常規消毒，1利多卡因局部浸潤麻醉;用射頻刀靈活運用切割，凝血，切割加凝血等射頻輸出方式徹底切除疣體.術后用百多邦軟膏防止感染，待皮損愈合后用5%咪喹莫特乳膏涂布于原疣體部位(適當擴大范圍)，并輕輕按摩促進藥物吸收，6?8h后洗凈涂藥處，每周3次，連續12周.B組患者單純采用射頻治療+術后百多邦軟膏防止感染;c組采用5%咪喹莫特乳膏治療，涂藥方式及療程同A組.

3療效判定標準

3組患者均在治療后1，2周及1，3，6月隨訪.痊愈為治療后疣體及局部皮損完全消失，3個月后無新皮損出現者且醋酸白試驗陰性;復發為治療后出現新發疣體或疣體明顯增大醋酸白試驗陽性.從治療開始至臨床觀察結束詳細記錄各組患者局部或全身不良反應，統計出不良反應率.如患者連續2次隨訪過程中出現疣體增大，增多應終止觀察，并再次采取射頻治療切除病灶,將該患者列為復發病例進行統計.

1.4統計學處理

統計分析采用SPSS13.0統計軟件，采用檢驗，秩和檢驗處理數據，以P<0.05為差異具有統計學意義.

2結果

2.1  3組療效比較

3組中A組的療效最好，C組次之,B組較差，3組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1.

表13組臨床療效比較例()

3組療效比較：Hc-6.645，P<0.05

2.2不良反應

本研究中咪喹莫特外用未引起嚴重的肝，腎功能損害，主要的藥物副作用是該外用藥刺激引起的皮膚反應.射頻刀治療的不良反應主要為少數患者出現水腫，潰瘍，硬結.5%咪喹莫特的不良反應為紅斑，瘙癢，剝皮，灼痛.A組不良反應率最高，

有10例(43.5);B組為6例(27.3)，C組為9例(42.9).

3組不良反應比較差異無統計學意義，均P>0.05.上述不良反應大部分患者可以忍受，對癥處理或暫停外用瞇喹莫特后消失.外用咪喹莫特的不良反應較多出現在用藥1個月以內較多，但在8周后繼續外用藥的不良反應逐漸減少或消失.患者用藥出現耐受.

3討論

目前有多種方法治療CA,如手術切除，激光，電灼，冷凍療法，三氯醋酸腐蝕,鬼臼樹脂外用,干擾素局部注射等;但上述方案較疼痛，易造成過度治療，形成瘢痕等且復發率較高^[2]， 因此更有效，復發率低，副作用少的CA治療方案是臨床醫師及患者的追求.本研究中所用的Ellman雙頻射頻刀是采用調制的4.0MHz和1.7MHz射頻無線電波，由可選擇的不同形狀發射電極(YJ頭)定向發射，目標組織內的水分子在電波作用下瞬間振蕩氣化，引起組織細胞破裂蒸發，實現切割，止血， 凝切，電凝等功能射頻切割實際上是在分子的水平切開組織， 是名符其實的”分子刀”.切割引起副損傷的一個重要指標是切割口兩側的側面組織損傷.低能量的射頻產生脫水和凝止血作用.發射極引起組織細胞內脫水，組織收縮而達到凝止血作用.基于射頻刀以上性能，筆者認為其非常適合于CA的治療.首先CA多位于生殖器或肛門處等特殊部位，患者出于對生活質量的追求，往往要求該處瘢痕越少越好，而射頻刀的分子水平切割對組織損害少因此它很少引起瘢痕.本研究結果也表明部分患者術后出現輕度的水腫和潰瘍，但在傷口愈合后較少出現瘢痕;而CO.激光及電灼等治療患者反映有較多瘢痕. 其次，因為CA位于生殖器血管及神經分布較多處，射頻刀良好的凝止血功能及引起的疼痛較輕微也在治療過程中發揮了優勢.再次，射頻與由外向內通過熱傳導的電刀凝止血原理相反，射頻凝止血產生的熱是由內向外傳導，在有效凝止血條件下，射頻凝止血所需的能量小，被作用的組織無或很輕微的碳化作用且與電極無粘附現象.凝止血過程中，刀頭表面的血液會產生巧克力樣的血痂，用機械的辦法很容易清除，使醫生便于手術操作.另外，射頻刀在手術中不像電灼及激光等儀器一樣會在治療過程沖產生大量刺激，有毒的高焦蛋白氣霧微粒， 上述微粒會對醫師和患者的健康造成影響，而且氣霧中所含的病毒顆粒也會污染手術室.最后,Ellman射頻手術刀日常維護非常簡單，沒有消耗材料，對手術室環境無特殊的要求.射頻手術刀刀頭可以自身滅菌，對感染的創口或創面也有一定的滅菌作用.因此射頻刀治療CA效果確實使用方便，是其門診治療的有效手段.

造成CA復發的原因主要是疣體周圍存在亞臨床感染灶及機體的細胞免疫功能低下.機體針對CA的特異性免疫是細胞免疫，CA患者體內及局部皮膚存在細胞免疫功能障礙，而復發的患者這種細胞免疫功能低下則更為明顯.因此，治療CA的最佳方法，一方面要清除局部病灶，另一方面是增強機體的免疫功能，兩方面同時治療才能更有效地解決CA復發的問題.國外多中心隨機對照臨床試驗證明在物理治療后運用5咪喹莫特治療可以提高治愈率，減少復發瞇喹莫特為非核苷類的異環胺類藥物是一種新型外用免疫調節劑，主要應用于外生殖器及肛周疣等疾病的治療.其治療原理為增強朗格漢斯細胞將抗原呈遞給T細胞和T細胞增殖的能力.咪喹莫特通過誘導IFN—7，IFN—8,TNF—a,和IL一1，IL一6，IL—8，IL—12等細胞因子的產生^[6]，增強了機體對人類乳頭瘤病毒的免疫力，誘導機體針對人類乳頭瘤病毒的TH1型免疫應答，以達到減少甚至消除該病毒，治療疾病的目的.本研究采用射頻聯合咪 喹莫特治療CA獲得了良好的臨床效果，聯合治療組的痊愈率(82.6)明顯較單用射頻或咪喹莫特組高，且復發率(17.4Voo)為3組中最低(P<0.05).本研究結果與國內李文凱等^[8]研究一致，但高于國外Hoyme等^[9]肛周CA激光治療后用咪喹莫特治療的結果(65.4的痊愈率).導致上述研究結果存在差別的原因可能為:(1)本治療方案是患者先經醋酸白試驗顯示疣體 及周圍亞臨床感染灶后再進行射頻治療，此方法更有利于徹底清除HPV感染皮損;(2)Hoyme等^[9]研究的病例為肛周CA，該患處解剖部位復雜治療困難復發率較高，且上述研究涉及的病例數較多(達211人)致使統計時痊愈率偏低;(3)Hoyme等^[9]的研究對患者CA的大小，數量沒明確指出.因為CA越大，數目越多其復發率越高;(4)國外CA感染的HPV亞型不同及人種間對HPV的免疫力存在差異也可能導致研究結果的不一致.聯合治療組的不良反應主要是5咪喹莫特外用導致的皮膚出現局部瘙癢，紅斑，灼燒感，觸痛等不良反應.但上述皮膚反應大多不嚴重，患者暫停外用瞇喹莫特后自行緩解.本研究顯示該皮膚反應多出現在治療4周以內，隨時間的推移，如治療8?12周后患者逐漸出現耐受.上述皮膚不良反應的出現時間，癥狀與多數外用咪喹莫特治療CA的研究相同，其原因在于咪喹莫特在治療時主要是針對HPV，并誘導體內免疫細胞產生IFN，TNF和白細胞介素等細胞因子，使機體局部細胞免疫提高以清除病毒，所以上述皮膚反應是局部細胞因子升高引起的.有研究發現，當CA皮損中反映HPV病毒載量的E7—tuRNA及病毒衣殼Ll-mRNA下降時咪喹莫特誘導IFN，TNF和白細胞介素等細胞因子的濃度亦下降^[9]，所以待治療的后期皮膚病毒清除后.咪喹莫特也不再引起皮膚不良反應，出現患者對其的耐受.據上研究筆者認為該皮膚反應不應稱為不良反應，而應視為咪喹莫特的治療效應.

總之，本研究運用射頻聯合咪喹莫特治療CA獲得良好的臨床療效，其兩種治療合用有利于減少患者復發率，值得臨床推廣;但我們需對患者說明咪喹莫特的皮膚反應，當出現上述不適時可以暫停或減低咪喹莫特的濃度使用.另外有文獻報道AIDS患者CA復發率較高，我們認為CA復發的患者要排除HIV感染或患者通過性伴再感染的可能.

參考文獻：

第28卷第3期

2010年6月

廣東醫學院學報

JOuRNALOFGUANGDONGMEDICALCOLLEGE

Vol.28N0.3

Jun.2010

[1]MooreRA，EdwardsJE，HopwoodJ,etal.Imiquimodforthe

treatmentofgenitalwarts:aquantitativesystematicreview[J]. ArchDermatol，2002，138(12):1599—1601.

[2]kennedyCM,BoardmanLA.Newapproachestothemanagement ofexternalgenitalwarts[J].ClinObstetGynecol,2008，51 (3):518—526

[3]路傳兵，高聽，范國富.Ellman雙頻射頻機簡介及在外科手術中的應用[J]•中國醫學裝備，2006.3(4):29—30.

[4]張良,王瑋蓁.射頻電波刀治療扁平疣52例療效觀察[J].臨床皮膚科雜志.2007.36(2):120.

[5]楊健.尖銳濕疣的復發與細胞免疫功能[J].中華皮膚科雜志.1999，32(3):174—175.

[6]TyringSK，AranyI，StanleyMA，etal.Arandomized.controiled molecularstudyofcondylomataacuminataclearanceduringtreat~ mentwithimiquimod[J] • JInfectDis，1998 • 178(2): 551 —555.

[7]SyedTA，HadiSM，QureshiZA，etal.Treatmentofexterna[genitalwartsinmenwithimiquimod2incream.Aplacebo—controlled，double—blindstudy [ J] • JInfect，2000,41 (2): 148—151

[8]李文凱，葉萍，王曉川，等.瞇喹莫特乳膏治療尖銳濕撫的療效評價[J]•四川醫學.2008.29(2):220 ?221.

[9]HoymeUB，HagedornM,SchindlerAE.etal.Effectofadjuvant imiquimod5creamonsustainedclearanceofanogenitalwarts followinglasertreatment[J].InfectDisObstetGyneeol,2002,10(2);79-88